Препарат Ребамипид (Ребагит): показания и противопоказания к применению

Ребамипид — это цитопротективный (защищающий клетки) лекарственный препарат, разработанный и внедренный в клиническую практику в Японии в конце 1980-х — начале 1990-х годов для лечения язвенной болезни.

В Японии ребамипид продаётся под торговым наименованием Мукоста (Mucosta). Препарат зарегистрирован и применяется во многих других странах мира, в том числе в Российской Федерации, где он одобрен под торговой маркой Ребагит. Используется для лечения различных форм гастрита, язвенной болезни желудка, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), синдрома повышенной эпителиальной проницаемости (СПЭП), а также вызванных приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП/НПВС) поражений желудочно-кишечного тракта (ЖКТ).

Доказательная база ребамипида при заболеваниях ЖКТ и других систем организма постоянно расширяется. Об этом говорит быстрый рост количества исследований в научных базах данных PubMed/MEDLINЕ и в Российском индексе научного цитирования (РИНЦ).

Учёные объясняют свой повышенный интерес плейотропностью молекулы ребамипида. Проще говоря: препарат оказывает не один лечебный эффект, а сразу несколько. Это значит, что его можно применять в терапии множества заболеваний, причем не только в пределах ЖКТ. Поэтому медики активно изучают молекулу, чтобы как можно скорее понять весь её потенциал и использовать его в ежедневной медицинской практике.

В Мультидисциплинарном национальном консенсусе говорится, что «в течение последних десяти лет, ежегодно публикуется ~30 статей, посвященных применению ребамипида в клинической практике. При этом, отмечается расширение показаний, для применения данного лекарственного средства».

— Если, на первом этапе, ребамипид рассматривался только как антиульцерогенный гастропротектор, то затем были установлены его эзофаго- и  энтеропротективные эффекты. Далее были разработаны топические, жидкие лекарственные формы ребамипида и показана возможность его успешного применения при мукозитах различного генеза, при воспалительных и эрозивно-язвенных поражениях урогенитальной сферы, в офтальмологии и  оториноларингологии. Установлена клиническая эффективность внутрисуставного введения ребамипида при остеоартритах, — говорится в тексте консенсуса.

— Не менее перспективным, является применение ребамипида, как средства канцеропревентивной химиопрофилактики (предупреждения рака). Важно подчеркнуть, что, по всем вышеназванным показаниям для применения, имеются РКИ, когортные и популяционные наблюдения, обзоры и метаанализы. То есть речь идет о высоком уровне доказательности по критериям EBM (evidence-based medicine, или докательная медицина. — Прим.ред).

Показания и противопоказания к приему ребамипида

Ребагит — это торговое название ребамипида, которое используется в России. Препарат относится к фармакологической группе гастроэнтеропротекторов — лекарств, действие которых направлено на защиту желудка и кишечника. Применяется в терапии воспалительных и эрозивно-язвенных поражений желудочно-кишечного тракта (язвенной болезни, гастрита, гастроэзофагеальной рефлюксной болезни (ГЭРБ), а также для защиты слизистой оболочки ЖКТ от повреждающего действия НПВС (обезболивающих, жаропонижающих и т.д.).

Ребамипид повышает барьерную функцию слизистой желудка, активизирует щелочную секрецию, усиливает пролиферацию (рост) эпителиальных клеток желудка. Всё это способствует скорейшему заживлению микро- и макроповреждений слизистой и нормализации работы пищеварительной системы.

Согласно инструкции лекарство:

• Оказывает защитное действие в отношении слизистой оболочки ЖКТ при повреждающем воздействии этанола, кислот и щелочей, ацетилсалициловой кислоты;
• Способствует активации энзимов, ускоряющих биосинтез высокомолекулярных гликопротеинов, и повышает содержание слизи на поверхности стенок слизистой оболочки ЖКТ;
• Способствует улучшению кровоснабжения слизистой оболочки ЖКТ, активизирует ее барьерную функцию, активизирует щелочную секрецию желудка, усиливает пролиферацию и обмен эпителиальных клеток ЖКТ;
• Очищает слизистую от гидроксильных радикалов и подавляет супероксиды, продуцируемые полиморфноядерными лейкоцитами и нейтрофилами в присутствии Helicobacter pylori;
• Защищает слизистую оболочку ЖКТ от поражения бактериями и повреждающего воздействия на слизистую нестероидными противовоспалительными препаратами (НПВП).

Препарат выпускают в форме таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в дозировке 100 мг в упаковках по 30, 90 и 180 шт. Рекомендовано принимать ребамипид внутрь, по 1 таблетке 3 раза в сутки, запивая небольшим количеством жидкости.

Курс лечения длится до 8 недель. Таким образом, наиболее удобной и выгодной для больного является упаковка Ребагита 180 шт., рассчитанная на полный курс лечения.

В числе противопоказаний производитель указывает:

• Гиперчувствительность к ребамипиду или к любому из вспомогательных веществ;
• Беременность;
• Период лактации;
• Дети в возрасте до 18 лет.

Согласно исследованиям Ребагит отличает высокий уровень безопасности: побочные эффекты появляются только в 0,54% случаев, и среди них нет ни тяжелых, ни жизнеугрожающих.

Среди побочных эффектов Ребагита значатся:

• Лейкопения, гранулоцитопения;
• Запор, метеоризм, диарея, тошнота, рвота, боль в области живота, нарушение вкусовых ощущений, изжога;
• Признаки дисфункции печени, повышение сывороточной глютаминовой аланинаминотрансферазы (АЛТ) и сывороточной глютаминовой аспартатаминотрансферазы (АСТ);
• Зуд, кожная сыпь, экзематозные высыпания;
• Нарушение менструального цикла.

Препарат рекомендован к применению в составе традиционных схем терапии пациентов с инфицированием Helicobacter pylori. В этом случае эффективность эрадикационной терапии достоверно возрастает. Реакции взаимодействия с другими лекарственными средствами не изучены.

Ребамипид в исследованиях и рекомендациях

Лечебные эффекты ребамипида основаны на механизме его воздействия на слизистую оболочку желудочно-кишечного тракта, которая считается одним из главных защитных барьеров в человеческом организме. На всём своём протяжении слизистая оболочка ЖКТ состоит из:

• Слоя слизи;
• Эпителиального слоя;
• Подслизистого слоя.

Все вместе они образуют надёжный барьер, который защищает организм от агрессивных факторов внешней среды: консервантов, красителей, эмульгаторов, Е-добавок, поступающих с пищей и напитками, алкоголя и лекарств.

Если «агрессоров» становится слишком много и ресурсов слизистой оболочки ЖКТ для защиты организма не хватает, появляется повышенная эпитеалиальная проницаемость (СПЭП). Учёные заговорили о СПЭП несколько лет назад, и этот момент считается настоящим прорывом в изучении заболеваний пищеварительной системы. Оказалось, что СПЭП лежит в основе многих болезней желудочно-кишечного тракта.

— При многих заболеваниях и расстройствах, нарушения эпителиальной проницаемости выступают в роли важнейшего и универсального механизма, обуславливающего последующее развитие такого фундаментального процесса как воспаление. Именно это делает оправданным введение нового термина «синдром повышенной эпителиальной проницаемости» (СПЭП), — говорится в тексте Мультидисциплинарного национального консенсуса, посвященного СПЭП.

Авторы научного труда — ведущие российский учёные, авторитетные специалисты в области гастроэнтерологии и гепатологии.

На фоне частого употребления алкоголя, курения, неправильного питания (с большим количеством жиров и Е-добавок), постоянного приёма лекарств, стресса, пищевой инфекции и ожирения в слизистой оболочке ЖКТ:

• Истончается слой слизи;
• Нарушаются плотные межклеточные контакты;
• Повреждаются клетки эпителия.

В итоге факторы агрессии проникают в подслизистый слой, и в ответ на это иммунные клетки начинают выделять медиаторы воспаления, которые вызывают висцеральную гиперчувствительность и боль. Кроме того, нарушается передача нервных импульсов, в результате чего страдает моторика ЖКТ и ухудшается кровоснабжение слизистой. Человек ощущает это через самые простые симптомы — боль в животе, изжогу, вздутие, отрыжку, метеоризм.

Ребамипид используют как средство, позволяющее восстановить целостность слизистой оболочки ЖКТ всех структурных уровнях и на всём протяжении. Исследования показывают, что препарат:

• Нормализует качественный и количественный состав слизи;
• Сшивает плотные межклеточные контакты;
• Ускоряет регенерацию эпителиоцитов (клеток эпителиального слоя);
• Устраняет воспаление;
• Восстанавливает нормальный кровоток в слизистой.

— В основе механизмов действия препарата лежит индукция синтеза эндогенных простагландинов E2 и GI2 в слизистой оболочке ЖКТ, что приводит к активации ее физиологической защиты. В результате улучшается кровоток в стенках ЖКТ и усиливается пролиферация эпителиальных клеток (цитопротективный эффект), происходит подавление повышенной проницаемости слизистой оболочки, выведение свободных радикалов, повышается секреция гликопротеинов желудочной слизи и реализуется противовоспалительное действие, — говорится в Клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни.

Ребамипид в лечении гастрита и язвы

Согласно тексту Клинических рекомендаций РГА, «применение ребамипида при язвенной болезни позволяет ускорить сроки заживления язв и улучшить качество образующегося рубца. Добавление ребамипида к схемам эрадикации повышает их эффективность, в частности, существенно увеличивается частота устранения H. pylori; за счет снижения адгезии (прилипания) бактерий к слизистой оболочке желудка уменьшается риск ее повторной колонизации, а следовательно, снижается вероятность развития рецидивов».

— Защитные свойства препарата позволяют рекомендовать его не только для курса эрадикационной терапии, но и для последующего продолжения лечения пациентов. Отличительной особенностью ребамипида служит его способность оказывать протективное действие в отношении слизистой оболочки как желудка, так и тонкой, и толстой кишки, и предупреждать развитие ее поражений при приеме НПВП, — заключают авторы рекомендаций.

В плацебо-контролируемом рандомизированном исследовании с участием 309 пациентов было показано, что продолжение лечения больных с язвами желудка ребамипидом в течение 7 недель после эрадикационной терапии приводило к заживлению язв желудка у 80,0% пациентов, тогда как рубцевание язв за этот период при применении плацебо произошло лишь у 66,1% больных.

— Согласно последним клиническим рекомендациям Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского общества колоректальных хирургов и Российского эндоскопического общества по диагностике и лечению язвенной болезни (2020), пациентам с обострением этого заболевания с целью ускорения сроков заживления язв и улучшения качества образующегося рубца, рекомендуется применение ребамипида, — говорится в тексте консэнсуса.

Авторы Мультидисциплинарного консенсуса также пишут, что в метаанализе 2015 года, обобщившем 12 рандомизированных контролируемых исследований, было показано, что ребамипид сопоставим по клинической эффективности с традиционными препаратами для лечения хронического гастрита (такими как сукральфат, омепразол, фамотидин и др.) При этом комбинация ребамипида с традиционными препаратами оказывает более выраженное влияние на купирование симптоматики хронического гастрита в сравнении с монотерапией.

Ребамипид в лечении ГЭРБ

Гастроэзофагеальная рефлюксная болезнь (ГЭРБ) — это хроническое заболевание, при котором из-за регулярного заброса содержимого желудка в пищевод (гастроэзофагеальный рефлюкс) человека постоянно мучит изжога. Потенциальные осложнения ГЭРБ — это развитие воспаления в пищеводе (эзофагит), появление язв и предраковое состояние — пищевод Барретта. В терапии ГЭРБ, как правило, используют ингибиторы протонной помпы (ИПП), антациды и блокаторы рецепторов H2.

Как пишут в своём исследовании профессор Игорь Маев и доцент Дмитрий Андреев, «клинические исследования эффективности ребамипида в рамках комплексной терапии ГЭРБ в настоящее время немногочисленны, однако демонстрируют положительное влияние включения данного препарата в комплексную терапию».

Авторы приводят результаты проспективного рандомизированного исследования N. Yoshida и соавт. (2010 г.), которое показало, что совместное применение лансопразола и ребамипида способствует более выраженному снижению частоты рецидивов ГЭРБ в течение 12-месячного периода наблюдения в сравнении с монотерапией лансопразолом. У 52,4% пациентов, принимавших лансопразол, наблюдались рецидивы симптомов ГЭРБ, тогда как в группе комбинированной терапии этот показатель составил 20%.

— В крупном мультицентровом исследовании S. Hong и соавт. (2016 г.) с участием 501 пациента с ГЭРБ продемонстрировано, что комбинация эзомепразола и ребамипида оказалась более эффективной при купировании симптоматики заболевания, чем монотерапия эзомепразолом, по данным специальных опросников, — говорится в совместной работе Андреева и Маева.

— В последних клинических рекомендациях Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению ГЭРБ (2020 г.) указывается возможность комбинированной терапии с применением ингибиторов протонной помпы (ИПП) и ребамипида в рамках лечения дуоденогастроэзофагеального рефлюкса, — отмечают авторы.

НПВП-индуцированная гастро- и энтеропатия

НПВП-индуцированная гастро- и энтеропатия — это специфический синдром, проявляющийся появлением эрозий и язв в слизистой оболочке ЖКТ у людей, получающих терапию нестероидными противовоспалительными препаратами (аспирин, диклофенак, нимесулид и т.д.). По некоторым данным, признаки поражения слизистой оболочки различной степени тяжести выявляют у 30–50% пациентов, принимающих НПВП.

— Патогенез НПВП-индуцированных поражений ЖКТ основан на главном механизме действия данных лекарственных средств — снижении синтеза простагландинов в результате блокады фермента циклооксигеназы — ключевого фермента метаболизма арахидоновой кислоты – предшественника простагландинов. Это актуализирует применение ребамипида в рамках лечения этой группы патологий, так как механизмы действия данного цитопротектора заключаются в стимулировании синтеза защитных простагландинов PGE2 и PGI2, — говорится в исследовании, опубликованном в журнале «Терапевтический архив».

В частности, в метаанализе 2013 года, объединившем результаты 15 рандомизированных контролируемых исследований (965 пациентов), продемонстрирована достоверная эффективность ребамипида в сравнении с плацебо при лечении НПВП-индуцированных повреждений верхних отделов ЖКТ, а также тонкой кишки.

Согласно рекомендациям Ассоциации ревматологов России, Российского общества по изучению боли, Российской гастроэнтерологической ассоциации, Российского научного медицинского общества терапевтов, Ассоциации травматологов-ортопедов России, Российской ассоциации паллиативной медицины назначение ребамипида рассматривается как дополнительный метод профилактики осложнений терапии НПВП со стороны верхних отделов ЖКТ, тонкой и толстой кишки.

Источники:

1. Naito Y, Yoshikawa T. Rebamipide: a gastrointestinal protective drug with pleiotropic activities. Expert Rev Gastroenterol Hepatol. 2010 Jun;4(3):261-70. doi: 10.1586/egh.10.25. PMID: 20528113;
2. Симаненков В.И., Маев И.В., Ткачева О.Н, Алексеенко С.А., Андреев Д.Н., Бордин Д.С., Власов Т.Д., Воробьёва Н.М., Гриневич В.Б., Губонина И.В., Дробижев М.Ю., Ефремов Н.С., Каратеев А.Е., Котовская Ю.В., Кравчук Ю.А., Кривобородов Г.Г., Кульчавеня Е.В., Лила А.М., Маевская М.В., Полуэктова Е.А., Попкова Т.В., Саблин О.А., Соловьева О.И., Суворов А. Н., Тарасова Г. Н., Трухан Д.И., Федотова А.В. Синдром повышенной эпителиальной проницаемости в клинической практике. Мультидисциплинарный национальный консенсус. Кардиоваскулярная терапия и профилактика.2021;20(1):2758.doi:10.15829/1728-8800-2021-2758;
3. https://rebagit.ru/instruction/;
4. Ивашкин В. Т., Шептулин А. А., Маев И.В., Баранская Е.К., Трухманов А. С., Лапина Т. Л., Бурков С.Г., Калинин А.В., Ткачев А.В. Клинические рекомендации Российской гастроэнтерологической ассоциации по диагностике и лечению язвенной болезни. Рос журн гастроэнтерол гепатол колопроктол 2016; 26(6):40-54 DOI: 10.22416/1382-4376-2016-6-32-39;
5. Андреев Д.Н., Маев И.В. Ребамипид: доказательная база применения в гастроэнтерологии//Терапевтический архив. - 2020. - Т. 92. - №12. - C. 97-104. doi: 10.26442/00403660.2020.12.200455.